DNA reguleert alle processen in ons lichaam, maar raakt ook continu beschadigd. Gelukkig heeft iedere cel daarom allerlei DNA-reparatiemechanismen die schade kunnen herstellen. Hoe cellen dat precies doen, is al tientallen jaren de focus van het onderzoeksteam Guardians and Caretakers of the Genome van het Erasmus MC in Rotterdam. 'We vullen continu een pijplijn met ideeën, waarvan er uiteindelijk een paar zullen leiden tot een betere bestrijding van ziektes zoals kanker en alzheimer.'
Onvoorspelbare ontdekkingen
Je zou DNA met recht het molecuul van het leven kunnen noemen. Het zorgt er namelijk voor dat alle processen in ons lichaam goed functioneren. We hebben er dan ook veel van: in elke microscopisch kleine cel in het menselijk lichaam zit wel twee meter DNA. En als je het DNA van alle cellen van één mens achter elkaar legt, dan kun je 50.000 keer heen en weer naar de maan. Tegelijkertijd is DNA kwetsbaar, waardoor het vrijwel continu beschadigd raakt. Als we ademhalen, maar ook door omgevingsfactoren zoals UV-licht, sigarettenrook of door stoffen uit ons voedsel, ontstaan in iedere lichaamscel wel tienduizenden beschadigingen per dag.
Het is, kortom, een behoorlijke uitdaging om al dat DNA goed in vorm te houden. Dat is nodig, want cellen met beschadigd DNA kunnen muteren en bijvoorbeeld uitgroeien tot tumoren. Gelukkig heeft iedere cel daarom allerlei DNA-reparatiemechanismen die de schade kunnen herstellen. Hoe cellen dat precies doen, is al tientallen jaren de focus van het onderzoeksteam Guardians and Caretakers of the Genome van het Erasmus MC in Rotterdam. Uniek aan dit team is dat zij dit proces, binnen de context van veroudering en kanker, bestuderen op verschillende niveaus van complexiteit: vanaf losse individuele moleculen tot complete fysiologische processen in de cel of patiënt.
Als je het DNA van alle cellen van één mens achter elkaar legt, dan kun je 50.000 keer heen en weer naar de maan
Hun onderzoek leidde tot vele baanbrekende ontdekkingen, waardoor de Rotterdamse onderzoeksgroep wereldwijd al jaren een voortrekkersrol heeft op dit gebied. Zo was er in de jaren tachtig überhaupt nog weinig bekend over DNA-reparatie en welke eiwitten of genen daarbij betrokken zijn. Dat veranderde toen het onderzoeksteam het allereerste menselijke gen identificeerde dat bij het herstel van DNA-schade betrokken is. In de jaren die volgden, ontdekten ze steeds meer reparatiegenen. Ook werd duidelijk welke eiwitten betrokken zijn bij DNA-reparatie, wat hun rol is en hoe ze in elkaar zitten. Zo zijn inmiddels vrijwel alle hoofdrolspelers rondom DNA-reparatie in kaart gebracht.
Bovendien ontdekten de onderzoekers dat een haperend DNA-reparatiesysteem niet alleen kan leiden tot mutaties en kanker, maar ook tot versnelde veroudering. Dat werkt zo: normaliter worden zowat alle beschadigingen in het DNA hersteld. Maar als het herstel niet altijd meer lukt omdat het reparatiesysteem zelf defect raakt, heeft een cel een paar opties. De cel kan doodgaan en moet dan worden vervangen door een nieuwe, of de beschadigde cel blijft leven. Maar als teveel cellen in een orgaan dat doen, gaat zo’n orgaan steeds slechter functioneren. Dit is de basis van veroudering.
Het team doet fundamenteel onderzoek en wil dus in de eerste plaats begrijpen hoe dit allemaal werkt, waardoor het belang van deze kennis voor patiënten niet altijd meteen duidelijk is. Tegelijkertijd zijn hun fundamentele ontdekkingen wel degelijk relevant voor de medische praktijk. Zo hebben ze een methode ontwikkeld waarmee van een individuele patiënt met borstkanker kan worden bekeken of een bepaald DNA-reparatiesysteem in de tumorcellen wel of niet werkt. “Werkt het niet, dan kan de patiënt veel baat hebben bij een medicijn dat alleen de tumorcellen met een defect in hun DNA-reparatiesysteem uitschakelt, terwijl het de gezonde cellen met rust laat.”
"Een haperend DNA-reparatiesysteem kan niet alleen leiden tot mutaties en kanker, maar ook tot versnelde veroudering."
Met de Award neemt de onderzoeksgroep een nieuwe, ambitieuze stap. Nu zo goed als alle hoofdrolspelers rondom DNA-herstel bekend zijn, wil het team doorgronden hoe de verschillende DNA-herstelprocessen met elkaar samenhangen. Om precies te zijn, willen ze weten hoe uit de moleculaire chaos van toevallige en dynamische interacties, biologische reacties en cellulaire eigenschappen ontstaan. Het lijkt namelijk alsof alles wat er in een cel gebeurt, willekeurig is. Tegelijkertijd weten we nu dat er geordende reparatieprocessen kunnen ontstaan uit deze ogenschijnlijke chaos. Hoe dat mogelijk is en hoe die processen onderling samenhangen, is de ‘avant-garde uitdaging’ waar het team zich nu aan waagt.
Lag de focus van hun onderzoek in de jaren zeventig nog alleen op somatische celgenetica, inmiddels speelt hun multidisciplinaire onderzoek zich af op het grensvlak van biologie, chemie en fysica. Bijzonder is dat de onderzoeksgroep door de jaren heen steeds de relevante experts en technologieën wist binnen te halen, die nodig waren voor hun nieuwe onderzoeksvragen. Zo zijn er onderzoekers die precies die microscopen bouwen die nodig zijn om hun huidige onderzoeksvragen te beantwoorden. Ook is er een teamlid dat speciale technieken van elektronenmicroscopie heeft ontwikkeld waardoor het mogelijk is om met een hogere resolutie naar DNA-moleculen te kijken.
Een ander bijzonder gegeven is dat dit onderzoeksteam, bij gebrek aan een bètafaculteit in Rotterdam, zelf de compleet nieuwe studierichting Nanobiologie heeft ontwikkeld en opgezet, in samenwerking met de TU Delft. Al in 2012 besefte dit onderzoeksteam dat het voor toekomstig onderzoek belangrijk was om naast biologisch geschoolde teamleden ook mensen te hebben die geschoold zijn in de natuur- en wiskunde. Bovendien waren er een nieuwe taal en concepten nodig om dit soort complexe moleculaire interacties te begrijpen. Dus leren studenten Nanobiologie nu om met concepten uit de natuurkunde en de taal van wiskunde de complexiteit in de biologie te doorgronden, waar het team veel baat bij heeft.
"Op de langere termijn helpt het onderzoek van dit team niet alleen de wetenschap, maar ook de geneeskunde vooruit."
De wetenschappelijke kwaliteit van het onderzoeksteam en hun reeds gedane onderzoek is wereldwijd bekend, evenals het belang van hun nieuwe onderzoeksvraag, namelijk hoe uit toevallige en dynamische moleculaire interacties, biologische reacties en cellulaire eigenschappen ontstaan. Als bekend is hoe dat moleculaire gedrag verstoord raakt bij ziekte en hoe het verloopt als je gezond bent, dan kun je op tijd ingrijpen als het fout gaat, is de gedachte. Oftewel: op de langere termijn helpt het onderzoek van dit team niet alleen de wetenschap, maar ook de geneeskunde vooruit. Niet alleen als het gaat om meer behandelingen op maat voor patiënten met kanker, maar ook bij het voorkomen of vertragen van vervroegde verouderingsziektes zoals Alzheimer en Parkinson. Zoals het team zelf zegt: ‘Wij vullen continu een pijplijn met ideeën, zonder een voorspelbare toepassing, maar met de overtuiging dat een paar van deze ideeën uiteindelijk leiden tot een betere bestrijding van ziektes zoals kanker en alzheimer.’
Team (v.l.n.r.): Claire Wyman, Jurgen Marteijn, Wim Vermeulen, Arnab Ray Chaudhuri, Joyce Lebbink, Roland Kanaar, Jan Hoeijmakers, Miao-Ping Chien.
Arnab Ray Chaudhuri (1980) studeerde Medische Biochemie aan de Universiteit van Manipal in India. Hij promoveerde in 2011 aan de Universiteit van Zürich en werkte daarna als postdoc voor het National Cancer Institute, NIH, Bethesda. Momenteel is hij hoofdonderzoeker bij het Departement Moleculaire Genetica van het Erasmus MC, waar Chaudhuri bestudeert hoe structurele veranderingen op het niveau van het DNA-replicatieproces de integriteit van het genoom handhaven. Hiervoor gebruikt hij een combinatie van unieke, structurele en celbiologische technologieën. Hij ontving meerdere prijzen, waaronder HFSP long term fellowship, SNF prospective researcher award en de EUR Fellowship.
Miao-Ping Chien (1981) promoveerde in 2013 in de Chemie en Biochemie aan de Universiteit van Californië, en behaalde aan de Harvard University haar PhD, met als focus de ontwikkeling van technologie voor biologie (waarvoor ze biofysica, computationele berekeningen en optische instrumentatie combineerde). In 2017 trad Chien toe als projectleider bij het Erasmus Universitair Medisch Centrum (EMC). Hier past ze haar eigen optische en eencellige technologieën toe om de onderliggende mechanismen van tumorvorming te begrijpen. Chien ontving verschillende beurzen en onderscheidingen, waaronder: NWO Veni-beurs, Oncode Institute junior fellowship, Cancer GenomiCs.nl fellowship, EMC-Delft convergence grant, EMC fellowship en EMC Mrace grant.
Jan Hoeijmakers (1951) studeerde Moleculaire Biologie aan de Katholieke Universiteit Nijmegen, promoveerde aan de Universiteit van Amsterdam en startte in 1981 onderzoek naar DNA-reparatie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam. Daar ontdekte hij dat DNA-schade de hoofdoorzaak van veroudering is en dat calorierestrictie DNA-schade vermindert, en daarmee kanker en veroudering tegengaat en de weerbaarheid verhoogt. Recent startte Hoeijmakers ook Oncode onderzoek in het Prinses Maxima Centrum (Utrecht) en in het CECAD (Keulen). Hoeijmakers ontving talloze (inter)nationale onderscheidingen, waaronder de Louis Jeantet, Spinoza, Josephine Nefkens, Charles Brupbacher, Olav Thon en KWF onderzoeksprijzen, tweemaal een ERC advanced grant en KNAW academie hoogleraarschap.
Roland Kanaar (1961) studeerde Chemie aan de Universiteit van Leiden. Hij deed zijn promotieonderzoek aan The University of California, Berkeley en de Universiteit Leiden. Inmiddels is hij hoogleraar Moleculaire Genetica, hoofd van de gelijknamige afdeling van het Erasmus Universitair Medisch Centrum en senior groepsleider bij het Oncode Instituut. Zijn team bestudeert hoe cellen gebroken DNA repareren vanaf de fundamentele vraag hoe moleculen dat doen tot aan hoe de resultaten een verschil kunnen maken voor de behandeling van patiënten met kanker. Kanaar ontving de Pionier Award van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek in 2000. In 2013 werd hij gekozen tot lid van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen.
Joyce Lebbink (1969) studeerde Moleculaire Wetenschappen en verkreeg haar PhD aan de Wageningen Universiteit. Na postdoctoraal onderzoek aan het Karolinska Instituut in Stockholm en het Nederlands Kanker Instituut, is zij nu universitair hoofddocent aan het Erasmus Medisch Centrum. Haar onderzoeksgroep bestudeert het moleculair mechanisme van DNA-reparatie met behulp van moleculair-biologische en biochemische technieken en kwantitatieve modellen. Lebbink is wetenschappelijk coördinator van een Europees PhD trainings-netwerk en heeft zowel EU Marie Curie als NWO VENI en VIDI onderzoeksbeurzen toegekend gekregen.
Jurgen Marteijn (1977) studeerde Bioprocestechnologie aan de Wageningen Universiteit. Vervolgens is hij in 2007 gepromoveerd aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Op dit moment is hij universitair hoofddocent aan het Erasmus MC en groepsleider bij het Oncode Instituut, waar hij met een combinatie van geavanceerde microscopische technieken en eiwit analyse methoden bestudeert hoe cellen zich beschermen tegen DNA-schade welke transcriptie verstoort. Marteijn ontving onder meer een Erasmus MC fellowship en VENI, VIDI en VICI Beurzen van NWO.
Wim Vermeulen (1960) is opgeleid als biochemisch ingenieur aan het Van ’t Hoff Instituut in Rotterdam. Hij deed promotieonderzoek over DNA-reparatie-deficiënte syndromen aan de Erasmus Universiteit Rotterdam (1990-1995). Momenteel is hij hoogleraar Genetische Stabiliteit bij het Erasmus Universitair Medisch Centrum en Principal Investigator bij het Oncode Instituut. Hij ontving onder meer een VIDI-beurs in 2004 en een ERC Advanced Grant in 2013. Vermeulen leidt een multidisciplinaire en internationale groep onderzoekers gericht op het ophelderen van het moleculaire mechanisme van ‘nucleotide excisie reparatie’ en de rol die dit proces speelt in het voorkomen van kanker en veroudering.
Claire Wyman (1958) studeerde Moleculaire Biologie aan de Universiteit van Californië, Berkeley, waar ze tevens haar PhD behaalde in 1990. Ze is hoogleraar Molecular Radiation Biology aan het Erasmus MC op de afdeling Radiation Oncology. Haar onderzoek, in samenwerking met de afdeling Moleculaire Genetica, past nieuwe microscopie en moleculaire manipulatietechnieken toe, om complexe genoomtransacties te begrijpen. Wyman ontving een VICI-prijs in 2006. Ze is Medical Data hoogleraar, met een gelijktijdige aanstelling op de afdeling Bionanoscience van de TU Delft. Ze is lid van vele lokale en nationale wetenschappelijke adviescommissies en is directeur van de opleiding Nanobiologie, opgezet in samenwerking met de TU Delft.
